Tijdens de Microsoft E3-persconferentie is bekend geworden dat je het in Halo 4 tegen nieuwe vijanden opneemt. Naast de Covenant-troepen lijkt Master Chief ook af te rekenen met Forerunner-achtige vijanden. De nieuwe vijanden lijken syntetisch te zijn.
Ook is er een nieuw wapen geïntroduceerd in de vorm van de Lightrifle. Verder is de rol van Cortana, de AI van Master Chief, nog belangrijker. Zij is inmiddels acht jaar oud, terwijl een gemiddelde AI niet langer dan zeven jaar meegaat. In de presentatie wordt gehint dat zij gek wordt.
