Mass Effect 3 is het slotstuk van de Mass Effect-trilogie. In Mass Effect 3 bestormt een alienras, de Reapers, het gehele sterrenstelsel. Zij laten een spoor van dood en verwoesting achter. Ze hebben de Aarde veroverd en het universum staat op de rand van complete vernietiging.
De speler kruipt in dit derdepersoons actie-avontuur wederom in de huid van Commander Shepard en leidt de tegenaanval. De speler bepaalt zelf welke planeten hij behoedt voor vernietiging en met welke partijen hij bondgenootschappen aangaat om het universum te redden van de Reapers.
Spelers kunnen de Shepard met wie ze het tweede deel hebben doorgespeeld in deze game importeren. Dit heeft invloed op de loop van het verhaal en de relaties met teamleden en vijanden. Ook kunnen spelers een volledig nieuwe Shepard maken, met een nieuw uiterlijk en andere vaardigheden. De aanpassingsmogelijkheden zijn in dit deel uitgebreider dan in de vorige.
Naast een singleplayeravontuur, is er ook de coöperatieve Galaxy at War-modus. Hierin kunnen vier spelers samenwerken. Galaxy at War staat niet los van de singleplayer; de verhalen hebben met elkaar te maken en de prestaties die spelers leveren in Galaxy at War zijn van invloed op de gebeurtenissen in de singleplayermodus. Spelers kunnen met Galaxy at War hun kansen op een eindoverwinning in de singleplayer vergroten.
