In de first person shooter ZombiU wordt Londen geteisterd door een zombieplaag. Spelers kruipen in de huid van iemand die niet geïnfecteerd is en moet zien te overleven in de hoofdstad.
De Wii U GamePad zorgt hierbij voor extra hindernissen. Spelers kunnen hun inventaris alleen bekijken op het scherm van de GamePad en zien dan mogelijk niet meer precies wat er op het televisiescherm gebeurt. Ondertussen gaat het spel gewoon door en kunnen er dus zombies aankomen.
Eenmaal gebeten door een zombie, is de infectie altijd dodelijk. Spelers verliezen daarmee hun personage en moeten verder met een nieuwe. Het vorige personage loopt daarna door de spelwereld als zombie. Als spelers hun items terug willen krijgen, moeten ze proberen de zombieversie van zichzelf te overmeesteren.
